产业大脑 | 我国抗体药物生产厂房关键建筑参数研究

忠几股

近年来，中国抗体药物研发迅速崛起。由于抗体药物大多是哺乳类动物细胞生产，具有剂量大、规模大和成本高的特点，生产过程漫长而复杂，其生产工艺要求极为严格。本文结合相关行业规范，对抗体药物产业空间关键参数及其参数范围予以探讨，以期为各地发展抗体产业提供空间建设参考。
一  抗体药物发展现状单抗已走通产业化路径

从1999年我国首个单抗药物注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市，抗体药产业距今已有约20余年的历史，逐步进入快速发展的成长期，并跑通了整条产业化路径。
随着抗体临床研究不断推进、产品商业化策略不断完善与国家医保谈判频频利好，抗体逐渐占领我国生物药领域市场的半壁江山。截至2021年底，我国已有43个抗体（按批准文号计，不包括融合蛋白）获国家药监局批准上市，均为单抗，按照1类新药获批的共有7个品种（8个批准文号），包括特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、派安普利单抗注射液、恩沃利单抗注射液、注射用维迪西妥单抗和赛帕利单抗注射液，另有多款双抗、多抗产品尚处于上市前研发阶段。
二  抗体药物发展痛点

产能持续供应成为发展关键
目前，抗体药市场竞速赛已开启，而市场渠道竞争与产品供应保障是相辅相成的，虽然抗体企业在短期内均以拓展适应症为主，但在长期内比拼的是抗体工艺和生产。因此，产能对于抗体药物领域是一大挑战，一方面，抗体领域在商业化之初都需要迅速放量抢占市场，其对产业化生产空间尤为依赖；另一方面，抗体药率先走上集采之路，能否持续供应也是进入集采的一大关键要素。
因此，目前我国无论是药企还是CDMO企业，倾向于拿地自建厂房，采用单次生物反应器进行发酵生产的生产工艺，反应器生产规模平均为2000L／个。据不完全统计我国20家抗体代表企业已建成和在建的抗体生产基地情况，产能总计约84万升，生产基地占地面积平均为10万平／家企业。
表1 我国抗体企业产能情况


来源：火石创造根据公开资料整理
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具体而言，君实生物、信达生物、基石药业等龙头企业都已在建大规模生产基地，以满足自身产业化需求，例如君实生物在上海建有7万平方米的上海临港生产基地，在苏州建有9.8万平方米的苏州吴江生产基地；中山康方生物投入10亿元在广州黄埔区建有7.8万平方米的生产基地；三生国健（上海）在浦东新区建有12.5万平方米生产基地，建成3万升抗体制药生产线设备设施，是全亚洲最为领先的单克隆抗体药物生产制造基地之一。基于各类抗体企业生产基地面积分析，我国抗体药物生产型企业自建的平均生产基地面积平均约为10万平左右，同时应注意到，由于抗体药物发酵所需的生物反应器规模较大，因此该类生产基地容积率普遍不高。

三  抗体药物生产厂商建筑技术规范暂无统一标准规范

目前，国内没有统一的关于抗体药物产业标准化厂房的建筑技术规范，各产业园区和企业均依据研发生产需要自行设计相关参数，但选址、设计及布局应符合现行的《建筑设计防火规范》(GB50016—2014)、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》、《洁净厂房设计规范》(GB50073—2013)、《医药工程洁净厂房设计规范》(GB50457—2008)、ICH—Q7A、Q5A等文件的相关要求。

四  抗体药物生产厂商关键参数建筑要求高于其他厂房

商业化的抗体生产过程分为上游细胞培养，收获澄清和下游蛋白纯化，大体积样品存储和分装，整个过程如下图所示。


图1 单克隆抗体工艺流程
来源：火石创造根据公开资料绘制
上游工艺专注于细胞扩增和细胞培养以生产优质产品，下游工艺专注于保证抗体纯度的基础上提升抗体纯化能力。由于抗体药物工艺控制严格，其生产具有周期长、多产品共线生产、须有完善的防病毒措施、生产过程需要严格控制温度等诸多特点，这也决定了抗体药物洁净厂房设计项目具有一定特殊性。以单克隆抗体为例，上游工艺涉及种子复苏等敞口操作需在层流保护下进行，并且该生产区域需与其他操作活动分开，背景环境要求较高。下游工艺涉及多步纯化和过滤工序，也多采用密闭系统，最终原液产品的过滤及封装在层流保护下进行。
随着抗体药物生产技术发展迅速，生产设备日臻完善，自动化程度不断提高，产量不断放大，对厂房的布局和设计也提出更高要求。例如，在洁净度方面，抗体类药品生产对车间环境有着较高的洁净度要求，上市药品的生产车间需要通过GMP认证，特别是生产车间的洁净度要求方面，至少要达到C级(或C+A级)，药品灌装区要达到B级（或B+A级）。综合各地相关标准和要求，根据生物医药厂房关键参数总结提炼抗体药物研发、生产空间的关键参数如下：
表2 抗体药物研发、生产空间的关键参数（部分）


来源：火石创造
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参考文献：
[1] 郑云飘.单克隆抗体生产车间的工程设计要点及案例分析[J].2016.
[2] 宋弘.单克隆抗体药物生产车间(抛弃型设备) 工程设计探讨[J].2016.

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作者 | 火石创造 李艳娇 宗毛毛  
审核 | 火石创造 廖义桃 殷莉
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夏琦

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